Au vu des résultats des études épidémiologiques d'observation et des études d'intervention, de nombreux d'arguments justifient aujourd'hui l'intérêt d'apports d'antioxydants à des niveaux de type nutritionnel pour la prévention primaire des maladies chroniques, comme les cancers et les maladies cardiovasculaires

Seules les doses nutritionnelles sont efficaces
La plupart des études d'observation montrant une relation entre les apports alimentaires en antioxydants et le risque de maladies cardiovasculaires ou de cancers, mettent en évidence un effet protecteur chez les sujets ayant les apports alimentaires les plus élevés en micronutriments antioxydants.
Si les sujets protégés ont un niveau élevé de consommation en antioxydants, ils restent presque toujours à un niveau d'apport de type alimentaire et non pharmacologique.
D'autre part, les taux sanguins des vitamines ou des éléments-traces associés à un moindre risque de maladies correspondent à des valeurs obtenues avec les apports alimentaires les plus élevés, et non avec des suppléments médicamenteux.
Sur 3 essais d'intervention, utilisant des doses relativement élevées de vitamines antioxydantes,
- Deux études - ATBC (54), CARET (56)-, portant sur des sujets à haut risque (grands fumeurs ou travailleurs de l'amiante) ont retrouvé un taux de cancer du poumon significativement augmenté chez sujets recevant des niveaux relativement élevés de bêta-carotène. Sous supplémentation, les taux sanguins de bêta-carotène ont été multipliés par 18 dans l'étude ATBC et par 12 dans l'étude CARET après quelques années de supplémentation ! Ces niveaux sont nettement plus élevés que ceux associés à un moindre risque de pathologies dans les études épidémiologiques d'observation. En outre, dans l'étude ATBC, les sujets recevant des doses relativement élevées de vitamine E ont eu plus d'hémorragies cérébrales que les sujets témoins.
- A l'inverse, seule l'étude chinoise de “Linxian”, qui testait une combinaison de bêta-carotène, vitamine E et sélénium, à des doses de type nutritionnel, a démontré un effet positif sur la mortalité globale et l'incidence des cancers (notamment de l'-sophage et de l'estomac) sans retrouver d'effet négatif.
Ainsi, les doses nutritionnelles d'antioxydants semblent particulièrement efficaces tout en garantissant une totale innocuité.

Antioxydants et radicaux libres : des composés “ambigus”
Contrairement aux apports nutritionnels qui semblent avoir un effet protecteur au niveau cellulaire, de fortes doses d'antioxydants pourraient avoir des effets délétères sur les mécanismes de défense cellulaire, favorisant dans diverses circonstances, le développement de processus cellulaires aboutissant à des pathologies telles que le cancer.
Les antioxydants, comme les radicaux libres, sont des composés “ambigus” : ils possèdent à la fois des capacités bénéfiques et un potentiel toxique dose dépendant. L'activité bénéfique ou toxique est directement reliée à la dose.
Certes les antioxydants protègent contre les effets négatifs des radicaux libres, mais la production normale de ces derniers est utile au niveau cellulaire :
A faible niveau, les dérivés activés de l'oxygène augmentent la capacité antioxydante des cellules en stimulant les gènes de la réponse oxydative.
Les radicaux libres, à doses raisonnables, sont également capables de tuer des bactéries et de stimuler la production des lymphocytes T.

Les risques des antioxydants à fortes doses
On a également démontré que des fortes doses d'antioxydants pouvaient avoir un effet pro-oxydant et entraîner des actions délétères :
En piégeant les radicaux libres, les antioxydants entraînent la formation de nouveaux radicaux réactifs.
Par ailleurs, les radicaux libres induisent un processus génétiquement déterminé, l'apoptose, connue pour être un processus bénéfique qui protège contre le cancer et diverses anomalies immunitaires : l'apoptose permet un suicide “altruiste” des cellules éventuellement endommagées (comme les cellules cancéreuses) et aboutit à leur élimination. Des fortes doses d'antioxydants pourraient entraîner une réduction ou une suppression des mécanismes de l'apoptose. Ce phénomène pourrait expliquer l'effet négatif potentiel sur l'incidence des cancers du poumon observé dans les études ATBC et CARET, où la supplémentation consistait en des doses relativement fortes de bêta-carotène chez des grands fumeurs. Il est possible que les sujets qui sont, et ont été, de grands fumeurs sur une longue période de leur vie, aient des cellules cancéreuses présentes dans leurs poumons, dont l'autodestruction a pu être bloquée par l'apport massif de bêta-carotène.

Doses nutritionnelles : des effets complémentaires et synergiques
Aujourd'hui, de nombreux arguments supportent l'hypothèse d'une efficacité de la combinaison équilibrée de plusieurs antioxydants. En effet, il existe des interrelations métaboliques entre les différents nutriments antioxydants, avec des effets complémentaires et synergiques pour certains d'entre eux. Ainsi l'alpha-tocophérol et l'acide ascorbique inhibent de façon synergique l'oxydation des LDL :
La supplémentation de sujets avec de la vitamine C seule diminue l'oxydation in vitro des LDL de 15 %.
Avec de la vitamine E seule, cette réduction de l'oxydation est de 50 %.
Elle est de 78 % lorsqu'une combinaison de ces deux vitamines est utilisée.
Un effet synergique du même type a également été retrouvé pour le bêta-carotène et la vitamine E.
De plus, les nutriments antioxydants ont des capacités complémentaires de “piégeage” des radicaux libres. L'efficacité des antioxydants est différente selon le type de stress oxydatif. Leurs différentes localisations dans les membranes et les lipoprotéines ainsi que leur mobilité dans le micro-environment expliquent également la complémentarité de leur action.
L'accumulation des données mécanistiques suggère que les antioxydants agissent de façon complémentaire et synergique.
Sur ces arguments, on peut attendre, d'une combinaison d'antioxydants à doses nutritionnelles, un maximum d'efficacité protectrice associé à un maximum de sécurité. Il apparaît donc raisonnable de retenir comme optimal, le niveau des micronutriments antioxydants correspondant aux apports alimentaires les plus élevés des études d'observation, et de favoriser la consommation de fruits et de légumes.



Serge Hercberg
U 557 Inserm (UMR Inserm/Inra/Cnam) Unité de surveillance et d’epidémiologie nutritionnelle, InVS/ISTNA-CNAM - Octobre 2003